Le prime opere del S. risentono soprattutto dell'ambiente veneto, non senza ricordi quattrocenteschi lombardi; fra le più antiche la belliniana Madonna del Poldi Pezzoli, l'alvisiano Ritratto di un senatore venesiano della National Gallery di Londra, di ampio sguardo antonellesco, il Ritratto di giovane di Brera, il Ritratto di Boston, l'Ecce Homo delle Gallerie Cook di Richmond e Crespi di Milano. Del 1495 è la prima opera datata e firmata, la S. Famiglia con s. Girolamo (Brera), ancora prevalentemente veneta; del 1499 la S. Caterina e il S. Giovanni Battista del Poldi Pezzoli, più legati alla scuola lombarda leonardesca come il Ritratto femminile del Museo di Palazzo Venezia e la Testa di s. Giovanni Battista del Louvre (1507). Dal 1507 al 1509 il pittore è in Francia presso il card. George d'Amboise e vi decora di affreschi, ora perduti, la cappella del suo Castello di Gaillon in Normandia. Influssi oltramontani si notano nelle sue opere successive. Nella famosa Madonna del Louvre, eseguita al Castello d'Amboise, detta del «cuscino verde», l'artista mostra un sensibile accostamento a Leonardo, così come nell'Ecce Homo del Poldi Pezzoli. Elementi manieristici sono nel Cristo portacroce della Galleria Borghese (1511)
Sola arti intavità di architetto si devono, secondo alcuni, la chiesa di S. Maria della Passione di Milano, dall'ampio tiburio poligonale bramantesco, e l'abside del duomo di Como, ispirata a disegni di Leonardo, la cui esecuzione fu affidata a Tommaso Rodari.