Entrato nel St. Mary's College di Lebanon (Kentucky) nel 1821, v'insegno matematica a 14 anni, prese i gradi nel 1826 e studiò filosofia e teologia nel Seminario di Bardstown. Nel 1830 entrò, a Roma, nel Collegio di
Propaganda Fide, ove si laureò in teologia con la difesa pubblica di 256 tesi. Ordinato sacerdote nel 1834, ritornò a Bardstown come parroco della Cattedrale ed editore del Catholic Advocate, fondato nel 1835. Fu vicario generale a Louisville (1844), coadiutore cum iure successionis (1848) e vescovo (1850) di Louisville. Ivi consacrò la Cattedrale (1852) e istituì scuole per ragazzi; a Lovaino apri il Collegio Americano (1857); combatté con conferenze e scritti contro il Knotc-Nothing Movement e il sistema di scuola laica allora in voga. Successe a mons. Kenrick nella sede arcivescovile di Baltimore (1864), presiedette il secondo Concilio plenario (1866), che approvò il suo progetto di fondare un'università cattolica. Partecipò alle celebrazioni del centenario del martirio di S. Pietro a Roma (1867). Invitò il futuro card. Herbert Vaughan ad evangelizzare i negri (1871) e aiutò il p. Hecker a fondare a Nuova York la Catholic Publication Society. Fu membro, al Concilio Vaticano, della Commissione per la fede e della Commissione per i postulati. Deciso sostenitore dell'infallibilità pontificia, redasse una memoria dove preferiva una definizione implicita del dogma piuttosto che una esplicita. Subito dopo la definizione del dogma, indirizzò una pastorale alla sua archidiocesi per spiegarne il contenuto.
Notevoli i suoi lavori apologetici: Evidences of Catholicity (serie di conferenze tenute dal 1844 al 1848); History of the Reformation (1840).